Tổng hợp: Khuyến cáo về nguy cơ tái hoạt hóa HBV khi điều trị HCV bằng thuốc kháng virus tác động trực tiếp

        Các thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAAs) là nhóm thuốc kê đơn có vai trò quan trọng dùng trong điều trị nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính. Nhiễm HCV, nếu không được điều trị, có thể dẫn tới các tổn thương gan nghiêm trọng như xơ gan, ung thư gan và tử vong. Khi xem xét các dữ liệu về việc sử dụng DAA điều trị HCV cho bệnh nhân đồng nhiễm HBV-HCV, các cơ quan quản lý dược phẩm trên thế giới đều nhận thấy có mối liên hệ giữa việc sử dụng DAA với nguy cơ xuất hiện tái hoạt hóa viêm gan virus B ở nhóm bệnh nhân này. 

Các thuốc kháng virus tác động trực tiếp (DAAs) là nhóm thuốc kê đơn có vai trò quan trọng dùng trong điều trị nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính. Nhiễm HCV, nếu không được điều trị, có thể dẫn tới các tổn thương gan nghiêm trọng như xơ gan, ung thư gan và tử vong.

       Các DAA tác dụng trên HCV bằng cách ức chế hoạt động của các protein đóng vai trò thiết yếu trong sự tạo thành HCV mới [1]. Các DAA hiện đang được sử dụng trên lâm sàng bao gồm các nhóm: ức chế NS3/4A protease, ức chế protein NS5A và ức chế NS5B RNA polymerase phụ thuộc RNA. Các tác dụng không mong muốn thường gặp của các DAA phụ thuộc vào từng thuốc cụ thể, nhưng có thể gặp mệt mỏi, đau đầu và buồn nôn [3].

       Các DAA hiện đang lưu hành trên thị trường ở dạng đơn chất hoặc phối hợp. Các hoạt chất DAA (kèm theo tên biệt dược gốc) hiện đang lưu hành ở các quốc gia tham chiếu được trình bày ở bảng dưới đây [2-6]. Tại Việt Nam, Zepatier (đăng ký bởi MSD International GmbH) là DAA duy nhất mới chính thức được cấp phép lưu hành từ tháng 11/2016 [7].

       Khi xem xét các dữ liệu về việc sử dụng DAA điều trị HCV cho bệnh nhân đồng nhiễm HBV-HCV, các cơ quan quản lý dược phẩm trên thế giới đều nhận thấy có mối liên hệ giữa việc sử dụng DAA với nguy cơ xuất hiện tái hoạt hóa viêm gan virus B ở nhóm bệnh nhân này [2-6]. Cụ thể, Ủy ban Đánh giá nguy cơ cảnh giác dược (PRAC) đã tiến hành tổng hợp xem xét việc điều trị viêm gan C bằng DAA bắt đầu từ 17/3/2016 theo yêu cầu của Ủy ban Châu Âu (EC) về nguy cơ tiềm tàng của sự tái hoạt hóa HBV ở các đối tượng đồng nhiễm, và mở rộng thêm cho nguy cơ ung thư gan do tái hoạt hóa HBV vào ngày 14/4/2016 [2]. Có 30 trường hợp được ghi nhận có các dấu hiệu và triệu chứng tái hoạt hóa trở lại virus viêm gan B bị nhiễm trong quá khứ khi điều trị HCV bằng DAA.

Trong khi đó, FDA Hoa Kỳ ghi nhận được 24 trường hợp HBV tái hoạt động khi xem xét các bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV được điều trị bằng DAA trong vòng 31 tháng (10/2013 – 7/2016) trên các dữ liệu đã được đăng tải, số này chỉ kể đến các trường hợp được báo cáo cho FDA, nên rất có khả năng có nhiều trường hợp khác mà họ chưa nhận thấy được. Trong số những trường hợp được báo cáo, có 2 bệnh nhân tử vong và 1 bệnh nhân đòi hỏi phải ghép gan. Tái hoạt hóa HBV trong các trường hợp này được loại trừ là do tác dụng không mong muốn của DAA vì các tiêu chuẩn tuyển chọn đối tượng cho các thử nghiệm lâm sàng đăng ký để cấp phép cho các thuốc này đã loại trừ các bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV [3].

       Ở Nhật [6], các báo cáo tác dụng không mong muốn (ADR) trong khoảng thời gian 3 năm (4/2013 – 4/2016) cũng ghi nhận các trường hợp tương tự ở 1 bệnh nhân dùng simeprevir, 8 bệnh nhân dùng daclastavir và asunaprevir (trong đó 1 trường hợp tử vong), 1 trường hợp dùng sofosbuvir và 1 trường hợp dùng phối hợp sofosbuvir/ ledipasvir. Ở các trường hợp này, PMDA chưa loại trừ được mối quan hệ nhân quả của sự tái hoạt hóa HBV với việc sử dụng DAA. Các báo cáo ở Úc và Canada cũng đưa ra các trường hợp tương tự [4, 5].

       Cơ chế cho sự tái hoạt hóa nói trên chưa được giải thích. Có khả năng đó là hậu quả của sự suy giảm quá nhanh lượng virus HCV do điều trị (đây vốn được cho là yếu tố đồng nhiễm làm ức chế sự nhân lên của HBV), trong khi DAA lại không có tác dụng chống lại HBV [2, 6].

       Trên cơ sở đó, các cơ quan quản lý dược ở các quốc gia tham chiếu (châu Âu, Hoa Kỳ, Úc, Canada, Nhật Bản) đều đưa ra khuyến cáo [2-6]: cần sàng lọc HBV trước khi điều trị DAA cho các bệnh nhân nhiễm HCV; theo dõi và xử trí (nếu cần) HBV tái hoạt động ở các bệnh nhân nhiễm HCV đang điều trị DAA theo các phác đồ hiện hành. Các khuyến cáo cũng đề nghị cần cập nhật thông tin về nguy cơ cũng như cách xử trí nguy cơ tái hoạt hóa HBV nói trên trong các tờ thông tin sản phẩm của các DAA có liên quan.

Tài liệu tham khảo

[1] Williford SE, McGivern DR (2016), Mechanism of Action of Direct-Acting Antivirals: New Insights into the HCV Life Cycle, Hepatitis C Virus II. Springer Japan. 287-301.

[2] EMA (2016), Direct-acting antivirals for hepatitis C: EMA confirms recommendation to screen for hepatitis B, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2016/12/news_detail_002669.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1, cập nhật ngày 16/12/2016.

[3] FDA-US (2016), FDA Drug Safety Communication: FDA warns about the risk of hepatitis B reactivating in some patients treated with direct-acting antivirals for hepatitis C,  http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm522932.htm, cập nhật ngày 04/10/2016.

[4] TGA (2016), Direct-acting antiviral medicines: Safety advisory – risk of hepatitis B virus reactivation, https://www.tga.gov.au/alert/direct-acting-antiviral-medicines, cập nhật ngày 19/12/2016.

[5] Health Canada (2016), Summary Safety Review - Direct-acting antivirals - Assessing the Potential Risk of Hepatitis B Virus Reactivation, http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/reviews-examens/antivirals-antiviraux-eng.php, cập nhật ngày 01/12/2016.

[6] PMDA (2016), Pharmaceuticals and Medical Devices Safety Information No. 334, http://www.pmda.go.jp/files/000212847.pdf#page=19, đăng tải tháng 6/2016.

[7] Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế (2016), Quyết định về việc Ban hành Danh mục 17 thuốc nước ngoài (thuốc có hoạt chất, phối hợp hoạt chất lần đầu đăng ký tại việt nam - số đăng ký có hiệu lực 02 năm) được cấp số đăng ký lưu hành tại việt nam - Đợt 95.