Thuốc chống viêm không steroid: Tăng nhẹ nguy cơ suy tim

Thuốc chống viêm không steroid: Tăng nhẹ nguy cơ suy tim

Một nghiên cứu quan sát quy mô lớn trên quần thể 8 triệu người đã từng sử dụng NSAID đến từ 4 quốc gia châu Âu đã xác nhận nguy cơ nhập viện do suy tim gia tăng có liên quan tới việc mới bắt đầu sử dụng một số loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) 

       Cần làm rõ ngay rằng nguy cơ tăng thêm này tương đối thấp (tối đa cũng chỉ gấp đôi nguy cơ tuyệt đối là 37,5 trường hợp trên 10.000 người trong 1 năm, đây là tỉ lệ nhỏ), chỉ tăng lên khi dùng ở liều rất cao và chưa chứng minh được mối quan hệ nhân quả ở giai đoạn này, kể cả khi các nghiên cứu trước đó đã cho thấy mối liên hệ giống như vậy.

      Được đăng tải ngày 29 tháng 9 năm 2016 trên Tạp chí Y học Anh quốc (BMJ, http://www.bmj.com/content/354/bmj.i4857), nghiên cứu này cũng nhằm mục đích đánh giá nguy cơ theo từng thuốc. Các kết quả cho thấy có 9 NSAID làm tăng đáng kể nguy cơ nhập viện do suy tim, và 5 trong số đó làm tăng gấp đôi nguy cơ này.

       Theo các tác giả, các kết quả này, cụ thể là ở người cao tuổi, có thể có “ảnh hưởng đáng kể tới sức khỏe cộng đồng” do các thuốc này được sử dụng thường xuyên. Như vậy cần có thông tin cho bác sỹ kê đơn, cho bệnh nhân và các nhà quản lý, cũng như các nghiên cứu mới, nhất là ở các đối tượng trẻ tuổi hơn.

       Sự gia tăng nguy cơ trên tim mạch liên quan tới rofecoxib được phát hiện vào đầu thế kỷ XXI và sự gia tăng nguy cơ liên quan tới các NSAID khác cũng được phát hiện sau đó dù ở mức độ hạn chế

       Tại Pháp cũng như nhiều nước khác trên thế giới, NSAID là một trong số các thuốc được sử dụng phổ biến nhất, thậm chí một số NSAID còn được bán tự do ở các hiệu thuốc.

       Từ năm 2004 rofecoxib (VIOXX), thuốc ức chế chọn lọc COX-2 đã bị rút khỏi thị trường Pháp và sau đó là nhiều nước châu Âu do nguy cơ gây nhồi máu cơ tim.

        Kể từ đó, các phân tích meta về các nghiên cứu ngẫu nhiên (Lancet 2013) hay nghiên cứu quan sát (Tạp chí Suy tim châu Âu 2008, Tạp chí Dịch tễ học 2013) đã chỉ ra khả năng gia tăng nguy cơ trên tim mạch liên quan tới các NSAID khác.

       Tham khảo hơn 600 thử nghiệm ngẫu nhiên, các tác giả của nghiên cứu Lancet 2013 đã chỉ ra rằng những người sử dụng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 hoặc dùng liều cao các NSAID “truyền thống” (diclofenac, ibuprofen hay naproxen) làm tăng nguy cơ nhập viện do suy tim (so với những người sử dụng giả dược).

        Vì vậy, nghiên cứu này hướng tới việc tìm ra các NSAID nào làm gia tăng nguy cơ nói trên và xác định nguy cơ đó dựa theo loại thuốc và liều lượng.

        7,6 triệu người đang sử dụng hoặc từng sử dụng NSAID

        Các tác giả đã tổng hợp các thông tin từ 2 cơ sở dữ liệu ở Ý (SIRS và OSSIFF), 1 cơ sở dữ liệu ở Hà Lan (PHARMO), 1 cơ sở dữ liệu ở Đức (GePaRD) và 1 ở Anh (THIN). Các cơ sở dữ liệu này gồm 37 triệu người trong thời gian từ 1999 đến 2010.

        7,6 triệu người lấy từ các cơ sở dự liệu nói trên không mắc ung thư hoặc suy tim sẵn có và đã dùng NSAID đường uống từ năm 2000 đến 2010. Như vậy đã có 24 triệu người – năm theo dõi.

        Trong số 7,6 triệu người này, 92.000 người đã nhập viện do suy tim

        Trong số 7,6 triệu người này có 92.000 người nhập viện do suy tim, tức là có 37,5 biến cố trong số 10.000 người năm (tính theo nguy cơ tuyệt đối).

        Ghép cặp nhóm 92.000 người này với 8 triệu người của nhóm chứng

        Dữ liệu về 92.163 trường hợp này (nhóm “nhập viện vì suy tim”) đã được ghép cặp với dữ liệu của 8.243.403 người của nhóm chứng, cùng độ tuổi và thời gian theo dõi (khoảng 1 bệnh nhân nhập viện với 100 bệnh nhân chứng).

        45% số người được chọn, thuộc nhóm NSAID hoặc nhóm chứng, là nam giới.

        27 NSAID được sử dụng, trong đó có 23 NSAID “truyền thống” và 4 thuốc ức chế chọn lọc COX-2

        Đối với mỗi người được chọn vào nhóm “nhập viện do suy tim”, người ta đã tính toán thời gian điều trị cũng như liều dùng thuốc hàng ngày.

        Tiền sử sử dụng thuốc tại thời điểm “quan sát” (đang sử dụng, mới sử dụng, từng sử dụng) của mỗi nhóm (nhập viện do suy tim và nhóm chứng) cũng đã được tính đến.

        Các đặc điểm bệnh nhân, bệnh lý và các phương pháp điều trị khác cũng được ghi lại: bệnh nhân nhóm “nhập viện vì suy tim” có độ tuổi trung bình hơi cao hơn (77 tuổi) so với nhóm chứng (76 tuổi), có nhiều bệnh phối hợp hơn (nhất là bệnh tim mạch, bao gồm tiền sử nhồi máu cơ tim, rung nhĩ, viêm nội tâm mạc, bệnh van tim) và nói chung dùng nhiều thuốc điều trị kèm theo hơn (ví dụ thuốc chống đông) so với nhóm chứng.

        Các NSAID được sử dụng nhiều nhất

        NSAID được sử dụng nhiều nhất trong nhóm chứng, bất kể mới dùng hay không, là diclofenac (2,9%), tiếp đó là nimesulid (2,4%) và ibuprofen (1,7%). Thuốc ức chế chọn lọc COX-2 được sử dụng nhiều nhất là celecoxib (1,44%).

       Trong nhóm “nhập viện vì suy tim”, các dữ liệu so sánh là tương đồng với nhóm chứng, nhưng tỉ lệ sử dụng cao hơn một chút đối với diclofenac (3,5%), nimesulid (2,95%) và ibuprofen (2,18%) và thấp hơn một chút đối với celecoxib (1,36%).

        Mới sử dụng NSAID trước đó làm tăng nguy cơ tim mạch thêm 16 – 83%

        Trong số 92.163 bệnh nhân nhập viện vì suy tim, 16.081 trường hợp (chiếm 17,4%) mới sử dụng NSAID.

        Các tác giả nhận thấy rằng việc mới sử dụng NSAID (bất kể loại nào) làm gia tăng nguy cơ nhập viện do suy tim lên 19% (OR = 1,19; CI95% = 1,17 – 1,22).

        Khi phân tích cụ thể từng loại NSAID, các tác giả nhận thấy chỉ có 9 loại NSAID khi mới được sử dụng là làm gia tăng đáng kể nguy cơ nhập viện do suy tim, lên từ +16% (tức OR = 1,16) đến +83% (tức OR = 1,83):

        1. Ketorolac (+83%: OR = 1,83; CI95% 1,66 – 2,02), ở Pháp chỉ dùng đường tại chỗ mà không dùng đường toàn thân;

        2. Etoricoxib (OR = 1,51; 1,41 – 1,62);

        3. Indometacin (OR = 1,51; 1,33 – 1,71);

        4. Rofecoxib (OR = 1,36; 1,28 – 1,44), đã rút khỏi thị trường Pháp vào năm 2004;

        5. Piroxicam (OR = 1,27; 1,19 – 1,35) ;

        6. Diclofenac (OR = 1,19; 1,15 – 1,24) ;

        7. Ibuprofen (OR = 1,18; 1,14 – 1,23) ;

        8. Nimesulid (OR = 1,18; 1,12 – 1,23) ;

        9. Naproxen (OR = 1,16; 1,07 – 1,27).

        Các nguy cơ này vẫn là đáng kể dù bệnh nhân có hay không có tiền sử suy tim. Tương tự khi phân tích theo giới, kể cả khi biên độ khoảng tin cậy ở nữ giới là thấp hơn.

        Nhớ rằng mặc dù mức độ gia tăng nguy cơ như trên là đáng kể, nhưng vẫn là nhỏ khi so với nguy cơ tuyệt đối (+20% của 37,5 biến cố trên 10.000 người trong 1 năm, tức là tương đương với 41 biến cố trên 10.000 người năm).

        Nguy cơ tim mạch tăng cao hơn khi dùng thuốc ở liều rất cao, đặc biệt đối với 5 NSAID

        Các tác giả tập trung phân tích 25.279 người của nhóm “nhập viện vì suy tim” có thông tin về liều dùng, bằng cách so sánh với 2.083.706 người của nhóm chứng có cùng điều kiện.

        Họ nhận thấy rằng ở 5 loại NSAID, việc sử dụng thuốc hàng ngày ở liều rất cao (hơn 2 lần so với liều khuyến cáo) làm tăng nguy cơ tim mạch lên gấp ít nhất 2 lần, so với người đã từng dùng NSAID bất kể loại nào trong quá khứ:

        1. Indométacine : + 250 %, tức OR = 2,5 (IC 95 % = 0,6 – 10,9; p < 0,001)

        2. Etoricoxib : OR = 2,3 (1,5 – 3,6; p < 0,001)

        3. Diclofenac : OR = 2,2 (1,7 – 3; p = 0,004)

        4. Piroxicam  : OR = 2,1 (0,6 – 6,9; p = 0,09, không có ý nghĩa thống kê)

        5. Rofecoxib : OR = 2 (1 – 3,8; p < 0,001)

        Nhớ rằng nguy cơ tuyệt đối tăng gấp 2 lần tương đương với 75 biến cố trên 10.000 người – năm so với 37,5 – vẫn là nguy cơ thấp.

Với ibuprofen dùng liều rất cao, nguy cơ tăng thêm là 1,9 (+90%), nhưng có khoảng tin cậy 95% là 0,8 – 4,6, nên không có khác biệt ý nghĩa thống kê (p = 0,25).

       Cuối cùng, dù ở liều thông thường, liều cao hay rất cao, thì việc mới sử dụng celecoxib cũng không làm tăng nguy cơ nhập viện vì suy tim so với việc từng sử dụng bất cứ loại NSAID nào (OR = 1; CI95 % = 1,5 – 3,6).

       Các kết quả thống nhất với các nghiên cứu trước đó

      Giống như các tác giả của các phân tích meta về các nghiên cứu ngẫu nhiên (Lancet 2013), các tác giả của nghiên cứu này thấy rằng việc mới sử dụng bất cứ loại NSAID nào trước đó làm gia tăng nguy cơ nhập viện vì suy tim.

       Tương tự, cũng như phân tích meta năm 2008 (trên Tạp chí Suy tim châu Âu), việc sử dụng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 không làm tăng nguy cơ trên tim mạch.

       Hạn chế của nghiên cứu

       Như các tác giả đã đề cập, có thể họ đã chưa tính đến tất cả các loại NSAID, do việc mua bán tự do một số loại NSAID như ibuprofen ở các nước châu Âu có liên quan.

       Mặt khác, việc xử lí thông tin nhập viện có thể đã đánh giá “non” số lượng bệnh nhân vào viện vì suy tim, do bệnh lý này thường bị lẫn lộn với các bệnh lý tim mạch khác. Tuy nhiên, tỉ lệ 37,5 trường hợp suy tim trên 10.000 người trong 1 năm ghi nhận được không khác biệt đáng kể so với tỉ lệ trung bình thu được từ các nghiên cứu khác, điều này ủng hộ cho tính thống nhất giữa các dữ liệu.

       Cuối cùng là các thuốc kể trên vốn được sử dụng cho nhiều chỉ định. Có thể các yếu tố tiền sử và chỉ định điều trị đã gây nhiễu cho phân tích, nhưng một lần nữa, các tác giả thấy rằng sự điều chỉnh của họ (bằng việc ghép cặp các nhóm) đã làm giảm nguy cơ nhiễu nói trên. Về phần các NSAID không làm tăng nguy cơ nhập viên vì suy tim trong nghiên cứu này, có thể lí giải rằng việc không có khác biệt có ý nghĩa thống kê là do có ít người sử dụng các thuốc tương ứng (so với 9 loại NSAID còn lại).

       Cần nói thêm rằng sẽ rất thú vị khi biết được mức độ nguy cơ tăng thêm khi sử dụng kéo dài NSAID hàng ngày so với việc mới sử dụng hoặc từng sử dụng thuốc trong thời gian ngắn.

       Kết luận: việc phân tầng mức độ gia tăng nguy cơ trên tim mạch tùy theo NSAID và liều dùng có thể mang lại lợi ích

       Nghiên cứu này chỉ ra rằng các NSAID thường gặp, kể cả trong trường hợp tự ý sử dụng thuốc, làm tăng nguy cơ trên tim mạch ở người cao tuổi, và đặc biệt cao hơn khi dùng ở liều rất cao.

       Ngay cả khi chưa chính thức chứng minh được mối quan hệ nhân quả, thì các kết quả này vẫn phù hợp với kết quả của các nghiên cứu khác.

      Do có hàng triệu người sử dụng NSAID, các tác giả cho rằng cần xem xét sự gia tăng nguy cơ nêu trên do khả năng ảnh hưởng lớn tới quần thể, trên phương diện bác sỹ kê đơn, người bệnh (nhất là người cao tuổi), và các nhà chức trách.

       Để biết thêm chi tiết, xem nghiên cứu gốc tại: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study, A Arfè et al., BMJ, septembre 2016

       Tài liệu tham khảo khác:

    Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials, Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration, The Lancet, 08/2013;

     Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiac failure: meta-analyses of observational studies and randomised controlled trials, Scott PA, Kingsley GH, Scott DL., European Journal of Heart Failure, 10/2008;

       Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as a trigger of clinical heart failure, García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S , Epidemiology, 3/2003.

       Nguồn: vidal.fr

       https://www.vidal.fr/actualites/20206/ains_leger_surrisque_d_insuffisance_cardiaque_variable_selon_les_molecules/