Off-label hay off-limit? Có nên sử dụng thuốc theo một cách dùng chưa được cấp phép?

Kê đơn “off-label” (kê đơn không theo hướng dẫn trên nhãn) là việc kê đơn một thuốc theo một cách dùng khác không phải các chỉ định đã được cấp phép bởi cơ quan quản lý dược. Điều này khá phổ biến và là hợp pháp. Tuy nhiên, một cách sử dụng thuốc off-label nên dựa trên cơ sở các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát chứng minh rằng cách dùng ấy là an toàn và hiệu quả, và điều này không phải luôn đúng. Theo quy định tại Việt Nam, những thuốc được sử dụng không có trong chỉ định có trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc kèm theo hộp thuốc sẽ không được quỹ bảo hiểm y tế thanh toán. Do đó, cả bệnh nhân và nhân viên y tế cần luôn chủ động nắm bắt thông tin trong việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả. 

Sử dụng thuốc một cách “off-label” nghĩa là gì?

       Bạn có thể sẽ ngạc nhiên khi biết rằng mình có thể đã được bác sỹ kê đơn thuốc “off-label” theo cách này hay cách khác. Bạn cũng có thể đã nghe nói tới việc dùng thuốc “off-label” trên các bản tin, nhưng thực sự thì việc đó có ý nghĩa như thế nào?

       Dùng thuốc “off-label” (kê đơn không theo hướng dẫn trên nhãn) ý nói việc kê đơn một thuốc theo một cách dùng khác không phải các chỉ định được cấp phép bởi cơ quan quản lý dược (ví dụ, ở Hoa Kỳ là FDA, ở Việt Nam là DAV). Điều này khá phổ biến và là hợp pháp.          Trong số rất nhiều thông tin khác nhau về thuốc, tờ thông tin nhãn có vai trò mô tả thuốc là gì, cách sử dụng như thế nào, các nghiên cứu quan trọng dùng cho việc cấp phép thuốc và các tác dụng không mong muốn có thể gặp. Theo một nghiên cứu được đăng tải trên tạp chí JAMA Internal Medicine, các nhà nghiên cứu thấy rằng cứ 10 trường hợp kê đơn thì có khoảng 1 trường hợp kê theo cách dùng off-label, và trong số đó, 80% các cách dùng này không có minh chứng khoa học đủ mạnh. Tại sao điều này lại xảy ra, và nên cân nhắc điều gì khi được kê thuốc off-label?

        Tại sao các bác sỹ có thể kê đơn off-label?

        FDA cũng như các cơ quan quản lý dược khác trên thế giới cấp phép cho các thuốc được cho thấy là an toàn và hiệu quả về một chỉ định cụ thể nào đó, nhưng chúng không kiểm soát cách thức một bác sỹ hành nghề hay thuốc mà họ kê cho một bệnh cụ thể. Ví dụ, trazodon là một thuốc chống trầm cảm được FDA cấp phép có tác dụng không mong muốn là gây buồn ngủ, nhưng lại được sử dụng theo cách dùng “off-label” là điều trị mất ngủ (rối loạn giấc ngủ). Tuy nhiên, trazodon cũng kèm theo một số tác dụng không mong muốn khác – như nhìn mờ, chóng mặt, khô miệng và buồn nôn – có thể khiến nguy cơ trở nên lớn hơn lợi ích khi sử dụng trên một số bệnh nhân, trong đó có người cao tuổi.

        Một cách sử dụng thuốc off-label nên dựa trên cơ sở các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát chứng minh rằng cách dùng ấy là an toàn và hiệu quả. Nhưng điều này không phải luôn đúng. Một khi thuốc đã được cấp phép và lưu hành trên thị trường, rất nhiều nhà sản xuất sẽ quyết định không đầu tư thời gian và tiền bạc vào việc nghiên cứu bổ sung cho thuốc này. Tuy nhiên thuốc vẫn có thể được kê off-label.

        Cách dùng thuốc off-label có an toàn không?

        Nhiều cách sử dụng thuốc off-label được xem là an toàn vì các bác sỹ đã quen với thuốc đang dùng và liều dùng, độ an toàn và các thử nghiệm lâm sàng sau khi thuốc được cấp phép dành cho cách dùng off-label đó. Tuy nhiên, theo bài đăng trên JAMA Internal Medicine, khi một thuốc được sử dụng theo cách off-label mà không có cơ sở khoa học đủ mạnh, sẽ có nguy cơ cao xảy ra các tác dụng không mong muốn. Các nhà nghiên cứu thấy rằng các bệnh nhân được kê đơn off-label mà không có bằng chứng khoa học đủ mạnh tăng 54% khả năng xuất hiện tác dụng không mong muốn như phản ứng với thuốc, tương tác thuốc hoặc phản ứng dị ứng, dẫn tới phải ngừng thuốc.

        Dùng thuốc off-label ở trẻ em: cần có nhiều nghiên cứu hơn

        “Trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ”, và điều này đặc biệt đúng khi điều trị bằng thuốc.

        Một bài tổng quan đăng tải trên tạp chí Pediatrics nói rằng các cách dùng “off-label” của các thuốc, được định nghĩa là thuốc được dùng cho trẻ em nhưng cách dùng đó mới chỉ được cơ quan quản lý dược như FDA cấp phép để sử dụng trên người lớn, đều là quá phổ biến. Có tới 79% thuốc trong bệnh viện và 56% thuốc ngoài cơ sở y tế được sử dụng trong nhi khoa một cách “off-label”. Các nhóm thuốc cần có thêm nghiên cứu trên trẻ em bao gồm thuốc điều trị trầm cảm, hen, đau nửa đầu, tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc lưỡng cực. Các chuyên gia cho rằng việc doanh nghiệp thiếu kinh phí cho nghiên cứu, ngân sách phi lợi nhuận hạn chế và việc không đưa trẻ em vào nghiên cứu lâm sàng về thuốc do khó khăn trong tuyển đối tượng nghiên cứu, tất cả đều góp phần tạo ra rào cản trong cấp phép thuốc mới dùng cho trẻ em.

        Trong điều trị ung thư: tại sao cách dùng thuốc off-label lại phổ biến?

        Cơ quan quản lý dược như FDA thường không cấp phép cho các phối hợp thuốc dùng trong điều trị hóa chất, mà chỉ cấp phép cho từng thuốc riêng lẻ dùng trong phác đồ. Tuy nhiên, các cách dùng thuốc ung thư off-label lại khá phổ biến, do nhiều thuốc ung thư có hiệu quả điều trị với nhiều hơn một loại ung thư nhưng có thể chưa chính thức được cấp phép cho cách sử dụng đó. Hầu hết các thuốc được sử dụng cho điều trị ung thư (điều trị hóa chất) được cho cùng với nhau, thường phối hợp 2 hoặc 3 thuốc. Thêm vào đó, một số bệnh nhân ung thư có thể thất bại với tất cả các thuốc đã được cấp phép, và sẵn sàng thử các phương án điều trị khác. Cũng như với nhiều cách sử dụng thuốc off-label khác, các bác sỹ có thể gợi ý cách dùng dựa trên cơ sở các nghiên cứu chất lượng đã được đăng tải trên các tạp chí có uy tín và được chấp nhận rộng rãi trong cộng đồng y khoa.

        Bất lợi của việc kê đơn off-label là gì?

        Sử dụng một thuốc off-label có thể có một số bất lợi. Đôi khi các nghiên cứu lâm sàng sau khi thuốc được cơ quan quản lý dược cấp phép có thể đã không được tiến hành để làm cơ sở cho cách sử dụng off-label của thuốc. Trong trường hợp này, thuốc có thể không những không hiệu quả mà còn đi kèm với các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng. Bác sỹ thường rất hay kê đơn off-label dựa trên các nghiên cứu và kinh nghiệm ủng hộ cho việc cách sử dụng đó của thuốc được xem là an toàn và hiệu quả. Tuy nhiên các mối nguy hại vẫn có thể xảy ra.

        Các mối nguy hại liên quan đến sử dụng thuốc off-label: ví dụ, ở thuốc chống loạn thần

        Ví dụ các thuốc chống loạn thần như quetiapin (Seroquel) hay olanzapin (Zyprexa) không được cấp phép điều trị cho bệnh nhân loạn thần có liên quan tới sa sút trí tuệ. Tuy nhiên, một số thuốc chống loạn thần vẫn được sử dụng off-label ở bệnh nhân sa sút trí tuệ do tuổi già, thường trong trường hợp ở các nhà dưỡng lão để điều trị rối loạn hành vi. Tuy nhiên, sau báo cáo tổng quan của FDA năm 2005, người ta thấy rằng cách dùng này có thể dẫn tới các tác dụng phụ nghiêm trọng trên các bệnh nhân này, trong đó có tử vong. Ngày nay trên nhãn thuốc của tất cả các thuốc chống loạn thần đều có Hộp Cảnh báo về nguy cơ tử vong gia tăng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân sa sút trí tuệ tuổi già, đây là một cách dùng thuốc off-label.

        Bảo hiểm có chi trả cho cách sử dụng thuốc off-label?

        Câu trả lời ngắn gọn cho câu hỏi này là: còn tùy. Tuy nhiên, rất đáng bỏ ra thời gian để nghiên cứu về câu trả lời. Ở Mỹ, có thể bắt đầu bằng việc gọi cho cơ quan bảo hiểm và mô tả lại cách sử dụng thuốc off-label; phòng khám của bác sỹ cũng có thể hỗ trợ về việc này, đặc biệt đối với các thuốc giá thành đắt như thuốc điều trị ung thư. Nhiều nhà phân phối bảo hiểm yêu cầu rằng cách dùng thuốc off-label phải được liệt kê trong một nguồn tài liệu chính thống, nguồn này là tập hợp các tóm tắt về thuốc xuất hiện sau khi nghiên cứu đã tổng hợp xem xét và được các chuyên gia chấp nhận. Nếu bảo hiểm không chi trả cho một thuốc hay một cách dùng off-label của thuốc, hãy trao đổi với bác sỹ về phương án điều trị bằng thuốc khác. Bác sỹ cũng có thể gửi tài liệu minh chứng về cách dùng off-label đó của thuốc cho công ty bảo hiểm.

        Tại Việt Nam, liên quan đến vấn đề này, Điểm đ, Khoản 2, Điều 4 tại Thông tư 40/2014/TT-BYT ngày 17/11/2015 của Bộ Y tế quy định: “Quỹ bảo hiểm y tế không thanh toán đối với trường hợp: Sử dụng thuốc không phù hợp với chỉ định đã đăng ký trong hồ sơ đăng ký thuốc đã được duyệt”. Vì vậy, những thuốc được sử dụng không có trong chỉ định có trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc kèm theo hộp thuốc sẽ không được quỹ bảo hiểm y tế thanh toán.

        Tuy nhiên, trong thực tế việc đấu thầu tại các cơ sở khám chữa bệnh hiện nay đang thực hiện theo tên hoạt chất. Thuốc được sử dụng trong các phác đồ của Bộ Y tế ban hành hoặc Dược thư Quốc gia hoặc các tài liệu y khoa như tài liệu giảng dạy tại các trường y dược, phác đồ của bệnh viện cũng được ghi theo tên hoạt chất. Bên cạnh đó, thuốc thành phẩm của các công ty khác nhau mặc dù cùng một hoạt chất nhưng khi thực hiện đăng ký và được Cục Quản lý Dược cấp phép với nhiều phạm vi chỉ định khác nhau và có trường hợp không trùng khớp với phác đồ hay Dược thư Quốc gia hoặc các tài liệu y khoa. Thực tế, các bác sỹ chỉ định sử dụng thuốc theo hướng dẫn điều trị hoặc Dược thư Quốc gia nhưng có thể một số chỉ định không có trong nội dung của tờ hướng dẫn sử dụng thuốc (theo tên thương mại của từng công ty đăng ký với Cục Quản lý Dược).

        Để giải quyết vướng mắc nêu trên, thống nhất trong thanh toán bảo hiểm y tế, hiện nay, Bộ Y tế đang thực hiện việc rà soát, sửa đổi, bổ sung Thông tư số 40/2014/TT-BYT. Trong thời gian chờ sửa đổi bổ sung Thông tư và xét thực tế các thuốc được chỉ định đều thuộc Danh mục ban hành kèm theo Thông tư số 40/2014/TT-BYT và được sử dụng theo đúng hướng dẫn điều trị, Bộ Y tế đã có công văn số 7086/BYT-BH hướng dẫn giải quyết thanh toán như sau:

        1. Đối với những thuốc đã sử dụng tới thời điểm ban hành Công văn này:

        Thực hiện thanh toán trong trường hợp chỉ định thuốc phù hợp với chỉ định trong hồ sơ đăng ký thuốc đã được cấp phép hoặc theo hướng dẫn của phác đồ điều trị của Bộ Y tế hoặc phác đồ điều trị của bệnh viện.

        2. Đối với những thuốc chưa sử dụng:

        Thực hiện theo đúng hướng dẫn tại Thông tư số 40/2014/TT-BYT chỉ thanh toán với những chỉ định sử dụng phù hợp với chỉ định đã đăng ký trong hồ sơ đăng ký thuốc đã được phê duyệt.

        Ngành Dược và việc kê đơn off-label

        Trong khi việc bác sỹ kê đơn off-label là hoàn toàn hợp pháp, các công ty sản xuất thuốc lại không thể quảng bá các cách dùng thuốc như vậy, dù là thông qua đại diện tới gặp bác sỹ hay bằng quảng cáo. Rõ ràng là có mâu thuẫn lợi ích ở đây, và cho tới khi nhà sản xuất thuốc hoàn thành các nghiên cứu và được cơ quan quản lý dược cấp phép, cách dùng ấy vẫn là “off-label”. Các công ty dược được phép phản hồi lại các câu hỏi của các nhân viên y tế về cách dùng off-label của thuốc. Thông tin phải được ghi chép lại và cung cấp thông qua bộ phận phụ trách các vấn đề y tế, chứ không phải qua nhân viên bán hàng.

        Tuy nhiên, đây cũng là một lĩnh vực gây tranh cãi, khi một loạt vụ kiện tụng gần đây ở Mỹ tranh cãi rằng các điều luật của FDA ngăn cản việc quảng bá cách sử dụng thuốc off-label của các doanh nghiệp là vi phạm quyền tự do ngôn luận. Tuy nhiên, như Hội chăm sóc sức khỏe Cựu chiến binh Hoa Kỳ đã lưu ý, FDA và các phiên toà phải cân nhắc kĩ lưỡng các vụ kiện này vì chúng gợi ra các hướng dẫn giúp nới lỏng các điều luật cho phép quảng bá các thuốc vượt ra ngoài các chỉ định ghi trên nhãn.

        Việc quảng bá các cách dùng thuốc off-label của các đại diện doanh nghiệp đã dẫn tới các vụ kiện đòi hỏi hàng triệu tới hàng tỉ đô-la tiêu tan thành cát bụi. Năm 2012, GlaxoSmithKline đã chi trả hơn 3 tỉ đô-la để giải quyết vụ kiện quảng bá off-label liên quan tới thuốc chống trầm cảm paroxetin (Paxil) sử dụng ở trẻ em và bupropion (Wellbutrin) dùng để giảm cân. Cũng trong năm đó, theo BMJ, Abbott bị thâm hụt 1,6 tỉ đô-la để chi trả vụ quảng bá sử dụng acid valproic ở các nhà dưỡng lão để kiểm soát rối loạn hành vi ở bệnh nhân cao tuổi tâm thần phân liệt và sa sút trí tuệ.

        Các câu hỏi cần đưa ra để luôn nắm thông tin

        Trên chiến trường y tế hỗn loạn ngày nay, luôn chủ động trước trong việc đưa ra các quyết định về y tế cũng như điều trị thuốc có vai trò quan trọng. Bệnh nhân nên thảo luận với bác sỹ xem thuốc có được cơ quan quản lý dược cấp phép hay không với cách dùng đã được kê, và có nghiên cứu nào chất lượng, chắc chắn và độc lập ủng hộ cho cách dùng đó. Ví dụ về các câu hỏi hữu ích có thể được đưa ra là:

• Tại sao thuốc này lại có ích khi sử dụng một cách off-label trong trường hợp cụ thể của tôi?
• Tôi có thể dùng thuốc nào khác nữa, mà sử dụng được theo các chỉ định đã được cấp phép?
• Thuốc này đã được sử dụng theo cách dùng off-label được bao lâu, và dữ liệu ủng hộ cho cách dùng này ra sao?
• Tác dụng không mong muốn hay nguy cơ nào khác tôi có thể gặp?
• Ông/ bà (nhân viên y tế) có hỗ trợ tôi nếu bảo hiểm từ chối chi trả cho cách dùng thuốc off-label này?

        Bước tiếp theo: Sử dụng thuốc off-label

        Thu thập dữ liệu về cách dùng thuốc off-label ở cơ sở y tế là khó, nhưng có vai trò quan trọng để nhân viên y tế có thể theo dõi các kết quả về hiệu quả, độ an toàn và các kết quả khác của thuốc. Nên phát triển các dữ liệu y tế điện tử bao gồm các dữ liệu về kê đơn off-label để theo dõi các mẫu đơn cũng như độ an toàn của việc kê đơn.

        Ngoài ra, các chuyên gia y tế cần cung cấp nhiều thông tin hơn cho người sử dụng thuốc về lợi ích – nguy cơ của việc dùng thuốc off-label. Dùng thuốc off-label nên là một quyết định được thông báo và đưa ra giữa cả hai phía là người bệnh và nhân viên y tế, có xem xét các vấn đề như tỉ lệ nguy cơ so với lợi ích, tính hiệu quả, độ mạnh của các dữ liệu khoa học, các biện pháp điều trị thay thế, độ an toàn, các tác dụng không mong muốn và độ bao phủ của bao hiểm.

        Nguồn: Anderson L. Off-Label or Off-Limits? Should You Use A Drug For An Unapproved Use? Drugs.com. 2016 May 12. https://blog.drugs.com/2016/05/off-label-or-off-limits-should-you-use-a-drug-for-an-unapproved-use/

        Tài liệu tham khảo

1. Eguale T, Buckeridge DL, Verma A, et al. Association of Off-label Drug Use and Adverse Drug Events in an Adult Population. JAMA Intern Med. 2016;176:55-63. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.6058.
2. Good CB, Gellad WF. Off-label Drug Use and Adverse Drug Events: Turning up the Heat on Off-label Prescribing. JAMA Intern Med. 2016 Jan 1;176(1):63-4. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.6068.
3. More Drug Trials Needed for Conditions Affecting Kids: Review. Drugs.com July 25, 2012.
4. Wittich C, Burkle C, and Lanierb W. Ten Common Questions (and Their Answers) About Off-label Drug Use. Mayo Clin Proc. 2012 Oct; 87(10): 982–990.
5. Palmaro A, Bissuel R, Renaud N, et al. Off-label prescribing in pediatric outpatients. Pediatrics 2015 Jan;135(1):49-58. doi: 10.1542/peds.2014-0764.
6. Bộ Y tế. Thông tư số 40/2014/TT-BYT ban hành và hướng dẫn thực hiện danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế. Hà Nội, ngày 17 tháng 11 năm 2014.
7. Bộ Y tế. Công văn số 7086/BYT-BH về thanh toán thuốc BHYT. Hà Nội, ngày 26 tháng 9 năm 2016.
8. Otsuka to Pay More Than $4 Million to Resolve Off-Label Marketing Allegations Involving Abilify. Drugs.com. March 27, 2008. https://www.drugs.com/news/otsuka-pay-more-than-4-million-resolve-off-label-marketing-allegations-involving-abilify-7998.html
9. Roehr B. Abbott pays $1.6bn for promoting off label use of valproic acid. News. BMJ. 2012; 344 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e3343